Fitocomplesso e Network Pharmacology [come mettere in fila un formicaio]

Durante il mio periodo universitario, e in seguito con i clienti in negozio, mi ha sempre fatto sorridere quando veniva posta la domanda “ma come funziona?” o “perché funziona?” riferita ad una pianta, nell’innocente aspettativa di ricevere una dettagliata spiegazione biochimica, e sentire invece in risposta dal docente “non si sa”. Mi ha sempre ucciso questa cosa. Siamo così abituati ad avere l’illusione di conoscere tutto, di avere le risposte del mondo nel palmo della mano, che è un delizioso e buffo contrasto sentirsi dire dall’autorità suprema del sapere del caso (docente) “boh”. Non so, mi fa ridere.

Perché è così per davvero. Sono poche le piante di cui si conoscono i meccanismi esatti sulla fisiologia del corpo umano; per la maggior parte, ci sono evidenze che testimoniano la loro efficacia, ma non c’è alba del perché. Il problema risiede nel fatto che sono complicate. Finora la maggior parte dei composti farmacologici studiati e sviluppati sono costituiti da un solo principio attivo, il che rende le cose più semplici. Le piante al contrario contengon MIGLIAIA di principi attivi. È come studiare un formicaio. Per fortuna, ci sono delle nuove tecniche che aprono degli orizzonti di possibilità.

Le piante possiedono un Fitocomplesso

Abbiamo accennato sopra come le piante contengano al loro interno un’infinità di principi attivi. Se vogliamo essere formali, questi prendono il nome in toto di fitocomplesso, definito come l’insieme dei costituenti di una pianta responsabile di una determinata attività biologica.

Il concetto di fitocomplesso è forse il principale pilastro portante su cui si reggono fitoterapia ed erboristeria. È ciò che le differenzia dalle pratiche allopatiche canoniche, e le caratterizza in modi fondamentali, che vediamo poco più sotto.

I metaboliti secondari

Prima, una piccola parentesi tecnica, che tornerà utile in futuro. Quali sono le sostanze che possono costituire un fitocomplesso? Sono caratteristiche e proprie di ogni pianta in questione, ma sono in genere date da metaboliti secondari.

Per semplificare le cose, i metaboliti primari sono composti indispensabili alla vita della pianta; le consentono di mantenere il metabolismo basale (restare viva) e sono comuni a tutte le piante. Li conosci, li abbiamo anche noi: sono lipidi, carboidrati, proteine e acidi nucleici.

I metaboliti secondari sono più eterogenei: non si occupano delle funzioni vitali della pianta, ma vengono definiti come indispensabili alla vita della pianta nell’ambiente. Hanno ruoli di difesa nei confronti di aggressori, nella competizione con altre piante, di attrazione degli impollinatori, nella gestione delle risposte agli stimoli stressogeni. Sono spesso caratteristici di determinate famiglie di piante, e non comuni a tutte. Magari li approfondiremo in futuro, ma intanto ti cito le loro classi più grandi, tanto per stuzzicare la curiosità: sono principalmente fenoli, terpenoidi e alcaloidi, più altri minori.

Ruolo dei costituenti del fitocomplesso

Il formicaio di molecole a cui accennavamo prima si comporta esattamente così come suona: come un’accozzaglia di figurine che si accavallano e si intrecciano e creano una confusione pazzesca. Se però con un po’ di fortuna e un’infinita pazienza riuscissimo a vedere i ruoli di tutti, risulterebbe una cosa del genere:

• Sostanze attive
  • Sono i principi attivi che determinano l’attività principale; raramente si tratta di un composto solo, più spesso è un insieme di sostanze in cui è possibile individuare una sostanza attiva principale accompagnata da altre sostanze attive secondarie, che coadiuvano la principale.
• Sostanze non attive secondarie
  • Non possiedono attività in senso stretto (perlomeno non quella che stiamo ricercando in questo momento), ma possono comunque andare ad influenzare parametri importanti, come la biodisponibilità e aspetti di farmacodinamica e farmacocinetica. Sono ad esempio saponine, tannini…
• Sostanze non attive indifferenti
  • Sostanze che sembrano non avere alcuna influenza sull’attività. Sono di solito prodotti del metabolismo primario (zuccheri, sali, proteine…)
• Sostanze non attive indesiderate
  • Sono composti che influenzano in modo negativo il fitocomplesso: possono rendere più difficili i processi di estrazione, alterare le sostanze attive, essere sostanze tossiche o rendere il complesso sgradevole dal punto di vista organolettico.
• Sostanze costituenti il tessuto vegetale di sostegno
  • Sono di solito di ostacolo ai processi di estrazione, ma altrimenti inerti.

Differenze con il farmaco monomolecolare

In che modo quindi il fatto di possedere un complesso di sostanze rende le cose diverse piuttosto che averne una sola?

Questo è il punto saliente, quindi occhi a me.

Qui sopra abbiamo dato una lista di ruoli, di cassetti in cui riporre ciascuna molecola in base alla sua funzione nel toto, ma è una semplificazione puramente teorica. Sostanze attive principali, sostanze indifferenti… È tutto molto bello, ma nell’applicazione reale, nel momento in cui ci mettiamo effettivamente a studiare una pianta, separare i chicchi di miglio dal grano… È un disastro. Chi ci capisce qualcosa? Come si fa? Lo ribadiamo: sono migliaia di composti, che si accavallano e si attorcigliano come una matassa di vecchi gomitoli lasciati ad un gatto.

Non solo: come accennavamo prima, questo caos di brodo primordiale concede agli estratti vegetali delle proprietà in termini di attività molto interessanti, sia in termini quantitativi che qualitativi.

Differenze quantitative – Sinergia e interazioni

In termini quantitativi, non è insolito che il fitocomplesso totale presenti attività in scala diversa rispetto alla sostanza attiva che lo caratterizza isolata, proprio per la compresenza di tutti questi composti che possono avere dei ruoli nel coadiuvare oppure inficiare l’attività, oppure influenzare aspetti di farmacocinetica o farmacodinamica.

Il fitocomplesso, quindi, può avere attività biologicamente superiore, inferiore, o di diversa durata nel tempo.

Un fenomeno unico e caratteristico è quello della sinergia, per cui gli elementi del fitocomplesso interagiscono tra loro per dare un effetto finale superiore a quello che ci si aspetterebbe dalla semplice somma dei composti isolati. Per dirla in termini semplici, è come se 1+1+1 non facesse 3, ma, ad esempio, 5.

Il fenomeno opposto è dato dalle interazioni, per cui i composti “si pestano i piedi a vicenda”, e l’effetto finale è inferiore, o diverso da quello che ci si aspetta. Attenzione che questo può accadere non solo all’interno del fitocomplesso stesso, ma anche con determinati cibi o, nei casi peggiori, con alcuni farmaci. Gli effetti sono difficili da prevedere.

Differenze qualitative – Potenza e affinità recettoriale

Da un punto di vista qualitativo, un farmaco monomolecolare (costituito per l’appunto da un solo composto) è caratterizzato dall’avere elevata potenza ed elevata affinità recettoriale (si “aggancia bene” a determinati target cellulari); si presta quindi ad essere assunto per brevi periodi.

Al contrario, un estratto complesso è caratterizzato dall’aver minore potenza e minore affinità recettoriale (si lega con meno forza); si presta quindi ad essere assunto per periodi più lunghi. Ha la caratteristica, inoltre, di potersi legare a molteplici target cellulari, proprio in virtù della sua natura complessa. Questo ci interessa molto.

La Network Pharmacology tesse ragnatele di informazioni

Un considerevole numero delle patologie cosiddette “moderne” (cancro, diabete, patologie degenerative…) ha una problematica comune: sono tutte multifattoriali. Significa che le cause sono molteplici, le vie metaboliche colpite sono molteplici, i distretti in cui si esprimono sono molteplici. In parole povere, per il trattamento da parte del personale medico è un casino.

Cos’è la Network Pharmacology

Nel 2007 compare per la prima volta la teoria della Network Pharmacology, che si prefigge di venire incontro proprio a questo problema: sviluppare terapie farmacologiche multi-target da impiegare per patologie complesse. La premessa è semplice, ma rivoluzionaria.

In cosa consiste

La Network Pharmacology nasce grazie allo sviluppo tecnologico ed è sulle sue spalle che si regge: è infatti una branca della farmacologia definita “in silico”, ovvero viene portata avanti su computer, grazie all’attuale potere di elaborazione dei dati e di software di simulazione.

Ci interessa perché è proprio lei che sfrutta il potere di calcolo dei computer per svolgere il formicaio di cui abbiamo parlato sopra.

Quello che la NP fa, in sostanza, è scavare nelle sconfinate banche date biomediche, biochimiche e fitochimiche per raccogliere la più ampia quantità di dati possibili circa uno stesso argomento, per poi integrarli tutti insieme a formare una gigantesca rete di informazioni. Immagina che ognuno degli innumerevoli ricercatori precedenti sia riuscito a vedere un piccolo frammento del problema, ad individuare una singola pennellata del quadro: la NP è in grado di integrarli assieme, per vedere il toto completo. Il risultato finale assomiglia un po’ alle bacheche dei detective dei noir, quando, dopo la rivelazione finale, sono in grado di vedere la ragnatela di filo rosso che spiega ogni cosa. L’idea è quella.

La Network Pharmacology ha infatti tre compiti fondamentali:

• Capire la patogenesi delle patologie multifattoriali: capire quali sono i punti delle vie biochimiche che vengono alterati nell’incidere di una patologia (e quelli su cui poi si andrà ad intervenire.
• Capire i meccanismi interni di estratti complessi di principi attivi (tra cui, anche, i fitocomplessi dei nostri estratti vegetali).
• Integrare le due reti per impiegare i secondi nel trattamento dei primi.

La NP potrebbe essere, quindi, lo strumento giusto per capire finalmente i misteri dei fitocomplessi, così sfuggevoli alle tecniche tradizionali. Il ponte non è da lanciare così lontano: gli sviluppatori della teoria stessa hanno pensato subito agli estratti vegetali come possibili soluzioni, proprio in virtù della loro complessità già innatamente bilanciata.

Studio di effetti avversi e sinergie

La forza della NP non risiede solo nella sua capacità di mettere semplicemente insieme dei dati, ma anche (e soprattutto) di svolgere simulazioni di attività. Questo consente di fare previsioni anche sui comportamenti “anomali” dei fitocomplessi in termini di sinergie ed interazioni, e di anticipare eventuali effetti avversi che possono emergere in soggetti con caratteristiche particolari, in assunzione contemporanea di altri farmaci o in situazioni di tossicità a lungo termine.

Applicazioni per le medicine tradizionali

Per riassumere, alcune delle applicazioni suggerite nell’ambito della fitoterapia tradizionale possono essere:

• Offrire validazione scientifica dell’efficacia storica;
• Comprendere i meccanismi d’azione;
• Comprendere la razionalità di formulazioni tradizionali (più erbe associate assieme);
• Sviluppare formulazioni nuove sulla base della NP;
• Studiare e comprendere fenomeni di sinergie e interazioni interne;
• Individuare biomarker adatti per scopi di controllo qualità.

Considerazioni personali – Due scenari possibili 

Personalmente, quando ho scoperto di cosa si trattava quando ho infilato il naso nella NP, sono rimasta entusiasta: finalmente un approccio di ricerca che guarda al quadro completo, non ha i paraocchi e non approccia i problemi in modo limitatamente lineare; un approccio di ricerca che guarda al tutto, come le tradizioni olistiche si prospettano di fare. Inoltre, è finalmente un modo funzionale di studiare dei problemi complessi.

Poi però mi sono messa a pensare, e mi sono vista davanti due scenari possibili, nel caso la NP diventi effettivamente il nuovo standard per approcciarsi agli estratti vegetali.

Nel primo caso, le piante medicinali vengono traghettate nel ventunesimo secolo, viene dato loro il riconoscimento che meritano e gli approcci olistici delle medicine tradizionali fungono da trampolino di lancio per una nuova medicina integrata, in cui ogni disciplina collabora con le altre a formare un quadro di benessere complessivo dell’individuo. Il sogno.

Nel secondo caso, non ho potuto trattenere una nota di pessimismo: abbiamo già visto casi su casi di specie vegetali che vengono rimosse dalle liste di piante ammesse in erboristeria su basi arbitrarie. Non ho potuto fare a meno di chiedermi se la NP non possa diventare un nuovo strumento, anziché di apertura, di “sdemocraticizzazione” delle piante medicinali, che verrebbero rinchiuse sempre più in un contesto medico riservato a specialisti “alti” (tra l’altro con una nota di snobismo). Spero non sia questo il caso.

Sono sinceramente curiosa di sapere cosa ne pensi. Scrivimi, e fammelo sapere.

A presto,